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CURSO  XIV-Inmunidad Natural o Sistema de la Gran Defensa
Inmunidad Natural o El Sistema de la Gran defensa
por Dr. Horacio Kinast

Para comprender mejor el aporte de Reckeweg daremos a conocer primero un breve resumen del concepto de inmunidad de acuerdo a la Inmunología y luego entregaremos la visión de Reckeweg para estudio y análisis por parte del alumno, quien en su condición de profesional de la Salud, podrá seleccionar el mejor concepto para utilizarlo en sus enfermos.

Dado que la Medicina Biológica es un concepto amplio ,según la visión hipocrática, del uso de la Medicina, no constituye en si una terapéutica, sino que por el contrario es una visión crítica del enfermo y de los distintos recursos terapéuticos disponibles.

El practicante de la Medicina Biológica debe ser siempre y ante todo, un científico de visión amplia.

Visión clásica de la Inmunidad

Actualmente se tiende a considerar como "inmunidad mediada por células" cualquier respuesta contra microorganismos o tumores en la que los anticuerpos jueguen un papel subordinado o secundario.

En la respuesta inmune humoral específica hay que activar células al principio de dicha respuesta.

En muchas respuestas celulares los anticuerpos juegan papeles esenciales como "puentes" entre células

Además, cualquier respuesta celular va acompañada en paralelo de producción de anticuerpos, que a su vez pueden modificar las respuestas celulares de varias maneras: p. ej., la formación de complejos Ag-Ac provoca la activación del complemento, en la que se liberan péptidos que funcionan como factores quimiotácticos que inducen la acumulación de mayor número de células inmunes y el aumento de la respuesta inflamatoria.

Por otro lado, no hay que suponer que todas las respuestas celulares dependen de linfocitos T: de hecho las primeras líneas defensivas contra microorganismos son inespecíficas, y descansan en la identificación de componentes microbianos comunes por parte de células del sistema de inmunidad natural (macrófagos, granulocitos neutrófilos, etc.).

Una de las posibles clasificaciones de la inmunidad mediada por células sería la siguiente:

1.-Reacciones dependientes de fagocitos del sistema natural: fagocitosis y producción de citoquinas

2.- El papel central de las células TH en la determinación del tipo de mecanismo efector puesto en marcha.
La citototoxicidad directa que conduce a la lisis de la célula diana enferma es realizada por varios tipos celulares:
a.-dentro del sistema específico: linfocitos T citotóxicos (matadores), que se denominan linfocitos T citolíticos (CTL) en su fase efectora;

b.-dentro del sistema natural: células agresoras naturales (NK) y macrófagos

c.-Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

d.-Células T CD4+ que median reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, que en su estado efector se denominan TDTH.

INMUNIDAD MEDIATIZADA POR CÉLULAS FAGOCÍTICAS

Aquí profundizaremos en estas células, sobre todo en lo que atañe a los mecanismos de destrucción intracelular del patógeno una vez que lo han fagocitado.

La actuación de estas células la podemos dividir a efectos pedagógicos, en varias fases:

1.- Quimiotaxis
2.- unión del microorganismo al fagocito
3.- desencadenamiento de la captación del microorganismo
4.- fagocitosis y mecanismos matadores.

 Quimiotaxis

La atracción de los fagocitos del sistema de inmunidad natural hacia el foco de infección se puede deber a varios factores:
1.- por sustancias de origen directamente microbiano. Tal es el caso de cortos péptidos derivados de los extremos amino-terminales de proteínas bacterianas (p. ej., el formil-Met-Leu-Phe es quimiotáctico para los leucocitos, que llevan receptores capaces de reconocerlo).

2.- Ciertos componentes microbianos (como la endotoxina de bacterias Gram-negativas) activan la ruta alternativa del complemento, que libera los péptidos C3a y C5a, que son muy quimiotácticos sobre fagocitos.

 Unión del microorganismo al fagocito

Esta fase es importante, ya que de su éxito depende la ocurrencia de la internalización ulterior y el desencadenamiento de los mecanismos matadores. La unión inespecífica entre bacteria y fagocito se realiza por interacción entre moléculas de superficie del microorganismo y receptores del leucocito:

molécula bacteriana
receptor del fagocito
lectinas
Oligosacáridos de superficie
oligosacáridos de superficie
Lectinas
b -glucanos
CR3 y LFA-1
lípido A (endotoxina)
CR3 y LFA-1

Podemos hacer una tabla parecida, pero en la columna de la bacteria ahora vamos a considerar moléculas del hospedador que recubren al microorganismo (opsonización), y que a su vez sirven para que sean reconocidas por receptores de leucocitos:

comp. opsonizantes del hospedador unidos a la bacteria
Receptor del fagocito
C3b
CR1 (*)
inmunoglobulinas
FcR (*)
MBP
C1qR

(*) Los receptores CR1 y FcR están entrelazados entre sí por medio del citoesqueleto, lo que explica en parte su acción sinérgica
Los receptores inespecíficos de tipo lectina disminuyen en el macrófago activado (en presencia de IFN-g), mientras que aumentan los CR1 y FcR. Ello permite a las células Th indicar a los macrófagos que entran al tejido que fabriquen más moléculas capaces de citoadherencia.

Desencadenamiento de la captación

La captación del microorganismo se ve facilitada si está recubierto por el componente C3b del complemento y/o por anticuerpos: esta opsonización permite potenciar poderosamente el mecanismo amebiano del fagocito.

Fagocitosis y mecanismos matadores

Que nos centraremos en lo que ocurre cuando el microorganismo, englobado en el fagosoma, recibe la descarga de los gránulos (lisosomas) del fagocito. El contenido preformado de estos gránulos, junto con sustancias producidas de novo, constituyen una batería de mecanismos encaminados a la muerte del patógeno. Estos mecanismos se pueden clasificar en dos grandes tipos: dependientes e independientes de oxígeno.

 Mecanismos dependientes de oxígeno

Los podemos estudiar a su vez bajo dos categorías: los que se basan en intermediarios reactivos de oxígeno, y los intermediarios reactivos de nitrógeno.

Intermediarios reactivos de oxígeno (ROI). La unión de partículas a los receptores de la membrana del fagosoma del macrófago provoca el denominado estallido respiratorio (por activación de la ruta de la hexosa monofosfato), que produce mucho NADH.

Antes de que el lisosoma se fusione con el fagosoma, en éste tiene lugar una reducción de oxígeno molecular (O2) catalizada por la NADH-oxidasa de la membrana del fagosoma; el anión superóxido resultante (·O-2) es tóxico por sí mismo, pero a su vez da lugar a otros radicales tóxicos de vida corta, como el peróxido de hidrógeno (H2O2), el radical hidroxilo (·OH) y el oxígeno singlete (O12).


El macrófago se protege de los ROI que puedan salir del fagosoma por medio de una cadena de reacciones redox en que participa glutation.

Una vez que el lisosoma se fusiona con el fagosoma, aquél libera la mieloperoxidasa, que actúa sobre los peróxidos en presencia de haluros (I- y Cl-), para producir compuestos halogenados (hipohaluros) muy tóxicos y de vida larga: ácido hipocloroso (ClOH), e hipoiodoso (IOH).

Intermediarios reactivos de nitrógeno (NRI)

La enzima NOS (óxido nítrico-sintetasa) combina el oxígeno molecular con el nitrógeno guanidino de la L-arginina, para generar óxido nítrico (NO), que es tóxico para bacterias y células tumorales.

Los macrófagos de ratón (pero no los humanos) necesitan para activar esta ruta a un nivel óptimo dos señales: interferón gamma (IFN-g ) para activar la enzima NOS, y factor de necrosis tumoral (TNF)
 Mecanismos independientes de oxígeno

Estos mecanismos dependen de proteínas antimicrobianas preformadas y acumuladas en los gránulos:

Proteínas catiónicas, con actividades de tipo antibiótico:

defensinas (en macrófagos de conejo y en PMN neutrófilos humanos). Son péptidos catiónicos , de unos 30 aminoácidos, ricos en cys y arg. Forman canales permeables a los iones en las bicapas lipídicas de los microrganismos. Actúan antes de que tenga lugar la acidificación del fagolisosoma.
Catepsina G
Azurozidina
          Lisozima, que actúa rompiendo el peptidoglucano de bacterias (sobre todo de Gram-negativas).
Lactoferrina (producida por neutrófilos): secuestra hierro, indispensable para las bacterias.

 Activación de los macrófagos

Los macrófagos en reposo pueden matar, desde luego, pero sus capacidades microbicidas pueden mejorar por medio de su activación. Esta activación puede provocarse por:

1.-productos microbianos que causan :

- activación directa de monocitos y macrófagos

- activación indirecta: los macrófagos sin activar y las células NK liberan citoquinas que a su vez activan a los macrófagos.

            - Ulterior activación por citoquinas producidas por linfocitos TH, sobre todo por IFN-g . Provocan atracción quimiotáctica de fagocitos y/o activación de los mecanismos dependientes e independientes de oxígeno.

En años recientes se está viendo que la activación del macrófago es algo más complejo de lo que se creía.

 La idea clave que ha surgido es que el macrófago despliega unas u otras de sus funciones efectoras dependiendo de la combinación particular de estímulos químicos que reciba, a saber, citoquinas y moléculas inflamatorias.
La activación de los macrófagos de ratón se puede lograr mediante el IFN-g secretado por el TH, o por la endotoxina (lípido A) de las bacterias gram-negativas

. Pero a su vez, los macrófagos activados secretan TNF-a , que al actuar sobre macrófagos ya activados provocan una mayor potenciación de sus capacidades al activarse la ruta dependiente del óxido nítrico.

En humanos, el macrófago, en presencia de IFN-gamma, activa la 1-alfa hidroxilasa, que convierte el 15-hidroxicolecalciferol circulante en 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol o vitamina D3).
A su vez, este calcitriol activa más al macrófago al tiempo que inhibe los linfocitos Th1.

Esta respuesta en humanos puede ser parte de la razón de que cuando falla la eliminación del parásito haya un cambio desde TH1 a TH2, con lo que se hace crónica la respuesta celular.

La producción de calcitriol en el caso de tuberculosis o sarcoidiosis puede llegar a circulación periférica, originando una afección de hipercalcemia.

Llegados a este punto, quizá sea bueno llamar la atención sobre las diferentes fases de la respuesta inmune en las que participan los macrófagos:

a.-En la defensa inicial frente al patógeno: el macrófago sin activar tiene su capacidad fagocítica basal. Al mismo tiempo secreta citoquinas que ayudan a otras células (p. ej., recordar la IL-1 que participa en la activación de linfocitos B.
b.-En la presentación del antígeno: actúa como célula presentadora para linfocitos TH, que a su vez se activan secretando citoquinas.
c.-En la fase efectora el macrófago se activa por citoquinas (como el IFN-g secretado por linfocitos TH), lo cual va a potenciar sus actividades antimicrobianas, antitumorales y de secreción de citoquinas.

Las citoquinas secretadas por macrófagos en respuesta a componentes microbianos cumplen importantes papeles: la IL-12 y el TNF-a , en sinergia con otros mediadores, mejoran la actividad antimicrobiana inespecífica:

1.-el TNF-a mejora la capacidad microbicida de PMN neutrófilos y de los propios macrófagos;
2.-el TNF-a junto con la IL-12 provocan que las células NK liberen IFN-g, el cual aumenta la actividad de los macrófagos;
3.-el TNF-a induce cambios en las superficies de células endoteliales y de fagocitos, que pueden interaccionar de modo que los linfocitos se extravasan para acceder al lugar de la inflamación, donde se localiza el foco de infección.

PAPEL DE LAS CÉLULAS T COADYUVANTES (TH)

Las células TH desempeñan papeles esenciales en la inmunidad celular:

1.-determinan la especificidad de la respuesta inmune (qué antígenos y qué epitopos son reconocidos);

2.-intervienen en la selección de los mecanismos efectores destinados a eliminar al patógeno;

3.-ayudan a la proliferación de las células efectoras adecuadas;

4.-mejoran las funciones de fagocitos y otras células efectoras.

La interacción del conjunto de receptores TCR-CD3-CD4 con los epitopos en el MHC-II de células presentadoras condiciona la especificidad de la respuesta.

Pero el sistema inmune ha de efectuar una segunda decisión esencial: qué mecanismos efectores se ponen en marcha, que sean los adecuados para la naturaleza de cada infección en particular.

 Dentro de la inmunidad mediada por células, existen varios mecanismos:

1.-citotoxicidad directa específica, por medio de linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL);

2.-degranulación de eosinófilos y mastocitos una vez que han contactado con la célula a eliminar a través de anticuerpos, que sirven de "puentes" moleculares (ADCC);

3.-activación de macrófagos y reacción de hipersensibilidad de tipo retardado.

¿Cómo se determina el tipo de acción para cada tipo de situación?

La respuesta estriba en buena parte en el patrón local de citoquinas producidas al inicio de la respuesta inmune, desencadenado ante cada tipo de patógeno, así como en la concentración local de metabolitos esteroideos y de vitamina D3 en el tejido linfoide: estos factores determinan que predomine uno de dos subtipos de células TH, lo que finalmente condicionará el desencadenamiento de uno u otro de los mecanismos efectores.

Así pues, los linfocitos TH presentan dos subpoblaciones, denominadas TH1 y TH2. Dichas subpoblaciones se desarrollan a través de una ruta que se bifurca:

TH vírgenes
estimulación
inicial
estimulación
crónica
memoria
largo plazo
THP
TH0
TH1
TH2
THM

Cada uno de estos tipos de linfocitos TH secreta un patrón característico de citoquinas:

THP
TH0
TH1
TH2
THM
...
IFN-g
IFN-g
...
...
IL-2
IL-2
IL-2
...
IL-2
...
IL-4
IL-4
...
...
IL-5
...
IL-5
….
..
IL-6
….
….
IL-10
….
IL-10
….
…..
IL-3
IL-3
...
...
TNF-a
TNF-a
...

...
GM-CSF
GM-CSF

(En la tabla se han resaltado en cursiva sobre color amarillo las citoquinas características de TH1 y TH2, que no son comunes a ambas subpoblaciones).

CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS

En este apartado vamos a tratar aquellos mecanismos efectores que dependen de la acción de células del sistema inmune capaces de matar/lisar células enfermas (células diana), a las que se unen de modo directo o indirecto:

Citotoxicidad directa específica: es la llevada a cabo por los linfocitos citotóxicos (TC), que están restringidos por el haplotipo propio MHC-I, y que poseen CD8+ como moléculas correceptoras. (aunque algunas son CD4+ y están restringididas por MHC-II)
Citotoxicidad directa inespecífica: las células agresoras naturales (NK) reconocen determinantes inespecíficos de células tumorales o infectadas con ciertos virus.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: es un mecanismo indirecto por el que células matadoras como NK, eosinófilos, etc., interaccionan con el antígeno por medio de puentes de anticuerpos previamente unidos a receptores para Fc de la célula.


 Citotoxicidad directa específica (mediatizada por linfocitos CTL)

El papel más importante de este mecanismo es el de eliminar células propias infectadas por virus. Como veremos, los linfocitos TC en reposo, al activarse apropiadamente, terminan diferenciándose a los llamados linfocitos T citolíticos (CTL), que son los efectores de la inmunidad celular específica.

El 90% de estos linfocitos son CD8+, y están restringidos por el MHC-I propio. Son capaces de reconocer a la mayoría de células nucleadas. Pero existe un 10% de linfocitos TC que fenotípicamente son CD4+ y están restringidos por MHC-II.

 Activación y diferenciación de los linfocitos T citotóxicos

Los linfocitos Tc vírgenes parece que se activan solamente en los órganos linfoides secundarios, únicos entornos en los que reciben las señales necesarias.

Requieren en realidad 3 señales:

La señal específica suministrada por la interacción entre su complejo TCR-CD3-CD8 con el MHC-I de una célula presentadora profesional infectada (p. ej., una célula dendrítica interdigitante)
La señal coestimulatoria suministrada por la misma célula (unión entre B7 y CD28).
La interleucina IL-2.


Parece ser que el Tc expresa tras la interacción inicial una pequeña cantidad de IL-2, pero en el caso de estos Tc vírgenes no suele ser suficiente para activarlos. La aportación clave de IL-2 procede de células Th1 cercanas. De hecho, se piensa que tanto el Th como el Tc vírgenes se activan simultáneamente al unirse a la misma célula presentadora (no olvidemos que las APCs exhiben MHC-I y MHC-II).


En cambio, las células Tc de memoria tienen menos requerimientos para su activación. De hecho, como ya sabemos, al tener moléculas de adhesión celular diferentes a los correspondientes Tc vírgenes, pueden encontrarse el antígeno (epitopo peptídico en contexto MHC-I) en tejidos extralinfoides.


- No requieren obligatoriamente la señal coestimulatoria.

-  No requieren obligatoriamente la ayuda de Th, ya que al unirse de modo específico a una célula propia infectada que le suministre el péptido adecuado, provoca que el Tc produzca no sólo receptores de IL-2, sino niveles adecuados de IL-2 capaces de auto-activarlas.

De esta manera, se provoca la proliferación y diferenciación del linfocito en reposo (virgen o de memoria) hasta que se convierte en linfocito T citolítico (CTL). Este CTL se caracteriza por poseer algo más de citoplasma que el TC, y sobre todo por poseer gránulos densos a los electrones, rodeados de unidad de membrana (llamados a veces granulosomas) y un aparato de Golgi.


Fase efectora: Ataque y destrucción de la célula diana

1) Formación del conjugado

Tras el reconocimiento específico, se produce una interacción de gran avidez entre moléculas de LFA-1 del CTL y moléculas de ICAM-1 de la célula diana.

Esta unión dura unos 5-10 minutos, durante los cuales las señales de la unión intercelular se transducen al interior del CTL por medio de cascadas de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas, que conducen a la activación de una serie de funciones del CTL.

 Se dice entonces que el linfocito queda programado para la lisis.

2) Golpe letal

El citoesqueleto del CTL se reorganiza, de modo que tanto el aparato de Golgi como los granulosomas se sitúan en el polo celular que queda en contacto con la célula diana.

 Entonces, los gránulos se fusionan con la membrana citoplásmica, produciéndose la exocitosis de su contenido al estrecho espacio intercelular.

3) Disociación del CTL

Antes de que se produzca la lisis de la célula diana, el CTL se separa, probablemente ayudado por el hecho de que la LFA-1 vuelve al estado de baja afinidad.

4) Destrucción de la célula diana

Parece ser que la destrucción de la célula diana puede ocurrir por varios mecanismos, predominando uno u otro en función de la naturaleza de la superficie de la célula diana, y del grado de activación que haya alcanzado el linfocito CTL.

Monómeros de perforina contenida en los granulosomas llegan a la membrana de la célula diana, y en presencia de Ca++ se polimerizan para formar cilindros huecos de poliperforina (con unas 20 unidades), que atraviesan la bicapa lipídica. De este modo se forma un canal (con un diámetro de 5-20 nm) que es permeable a iones, y que puede provocar la lisis osmótica de la célula diana (aunque su papel principal es servir como canal para dejar pasar a otros componentes de los gránulos).

Pero no siempre el efecto de la poliperforina es la lisis. En otros casos parece que el papel de los canales es el de permitir la entrada de otras sustancias del granulosoma que inducen la apoptosis de la célula diana. De hecho se ha visto que pueden entrar fragmentinas (granzimas) que inducen la fragmentación de los cromosomas en múltiplos de nuclesoma.

Veamos algunas ideas actuales sobre el mecanismo de apoptosis desencadenado por los linfocitos Tc.
Antes que nada, hay que aclarar el papel de la granzima B. Como ya sabemos, se trata de una fragmentina, que induce fragmentación del ADN en múltiplos de nucleosomas. Ahora bien, este efecto es indirecto: las fragmentinas no son DNAasas, sino proteasas. La Granzima B tiene una actividad parecida a la llamada enzima convertidora de interleucina 1-ß (ICE).

La ICE es una proteasa endógena con un papel central en la ruta endógena de la apoptosis. Dicha ruta se puede activar por una serie de estímulos externos (carencia de factores de crecimiento, ciertos virus, daño al ADN), que transforman la ICE inactiva a forma activa. Una vez activada, la ICE rompe proteolíticamente un sustrato aún desconocido, que induce las ADNasas, que fragmentarán el ADN.

Pues bien, se piensa que la granzima B secretada por el CTL (y que entra a la célula diana a través de los canales de perforina) activa a la ICE o bien la sustituye para desencadenar el mecanismo de esta ruta apoptósica endógena.

Pero este no es el único mecanismo inductor de apoptosis por parte de los CTLs (de hecho, algunos clones de CTLs carecen de perforina y de granzimas, y sin embargo inducen muerte celular de la célula diana). Podemos encontrar otro mecanismo dependiente de la interacción entre el llamado ligando Fas del CTL y el receptor Fas de la célula diana.

El receptor Fas (también llamado APO-1) es una proteína de membrana que pertenece a la llamada familia TNF de receptores de citoquinas.


Por su lado, el ligando de Fas del CTL es una proteína de membrana que exhibe homologías de secuencia con TNF, y se une al Fas.

La unión entre el ligando de Fas con el Fas de la célula infectada o enferma induce en ésta una señal que dispara la ruta endógena de apoptosis, con la consiguiente activación de la ICE y subsiguiente fragmentación del ADN.

Las vesículas del CTL pueden contener TNF-a y TNF-b (=linfotoxina), que junto con el IFN-g producido por TC o por otras células, desencadena efectos citotóxicos que tardan más tiempo (>3-4 horas) que los anteriores. Se desconoce el mecanismo, pero parece que igualmente inducen apoptosis.

¿Cómo se protege el CTL de sus propios mecanismos matadores? Por lo pronto, el condroitín sulfato (proteoglucano) del CTL se puede unir a la perforina, inactivándola. Pero puede que haya otros mecanismos: por ejemplo, la hipótesis de Peters dice que la perforina sale del granulosoma dentro de pequeñas vesículas igualmente membranosas; la membrana de estas sub-vesículas contendrían complejos TCR-CD3-CD8, que encaminarían a las pequeñas vesículas hacia la célula diana, pero no al CTL.

 Citotoxicidad directa inespecífica mediada por células NK

Recordemos que las células NK son un tipo de linfocitos granulares grandes (de hecho NK es casi sinónimo de LGL), que suponen un 5% de las células linfoides en sangre, y que carecen de los marcadores de linfocitos T y B. Se consideran como linfocitos "inespecíficos", pertenecientes al sistema de inmunidad natural.

El mecanismo citotóxico de las células NK es parecido al de los linfocitos citolíticos (CTL), pero a diferencia de ellos, carecen de especificidad y de memoria, y no están restringidos por el MHC clásico.

Poseen un papel importante en los primeros días de una infección virásica, al eliminar células en las que el virus se esté multiplicando. Constituyen pues un mecanismo efector celular temprano, antes de que lleguen los linfocitos TC, y especialmente preparado frente a ciertos virus que usan la estrategia de inducir un descenso del nivel de MHC-I

Recientemente se ha propuesto un modelo de dos receptores para explicar cómo reconocen estas células inespecíficas a las células infectadas por virus o tumorales

 Se piensa que las NK reciben señales de dos receptores de modo que distinguen entre células sanas y enfermas.

Según este modelo, el receptor NKR-P1 se une a oligosacáridos de glucoproteínas de superficie de la célula enferma, procedentes de glucosilaciones anómalas.

En principio, esta señal le indica a la NK que debe prepararse para matar a la célula con la que ha contactado, pero para ello debe de ocurrir simultáneamente una ausencia de señal procedente de otro receptor, el Ly-49.


El receptor Ly-49 de la célula NK se une a ciertos alelos de moléculas MHC-I. Cuando una célula NK se encuentra ante una célula normal, aunque reciba la señal de NKR-P1, no la mata, ya que la interacción entre Ly-49 y las MHC-I envía una señal a la NK para que detenga su mecanismo matador. En cambio, muchas células enfermas (por virus o tumorales) presentan un bajo nivel de MHC-I, por lo que el mecanismo dependiente de NKR-P1 no se ve frenado.


La actividad matadora de NK se activa por IFN-a e IFN-b (liberado por muchas células enfermas al inicio de la infección), y por IL-12 (producido por macrófagos).

 A su vez, la IL-12 y el TNF-a (también del macrófago) provocan que la NK secrete grandes cantidades de IFN-g , con lo que se mantienen a raya ciertos patógenos intracelulares hasta que se activen las células T.

 Como se ve, un nuevo rasgo que parece indicarnos de nuevo el carácter de línea defensiva temprana que intepretan estas células. De hecho, rara vez las células NK eliminan efectivamente el virus, pero lo mantienen a raya hasta que llegan las células TC.


Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)


Existen varios tipos de células potencialmente citotóxicas que poseen receptores para Fc de anticuerpos, y que pueden por lo tanto participar en la destrucción de células diana (enfermas) o de helmintos recubiertos en ambos casos por anticuerpos. Los acontecimientos suelen tener lugar en las siguientes fases:

- formación de inmunocomplejos (es decir, la célula enferma o el helminto se recubre de anticuerpos);
- una célula agresora adecuada (p. ej., la NK) interacciona con la célula enferma o el parásito a través de los anticuerpos, que se engarzan con el receptor para Fc de la célula agresora;
- finalmente, dicha célula agresora libera por exocitosis el contenido de sus gránulos, y/o secreta productos tóxicos, que tienden a matar a la célula enferma o parásito.

De este modo, células que son propiamente del sistema inmune natural, y por lo tanto son inespecíficas, pueden llegar a destruir específicamente mediante el puente de anticuerpos.

 De hecho, actúan como células efectoras finales del sistema humoral específico (es decir, pueden llegar a ser los "brazos armados" o "verdugos" en una respuesta que se inició con la secreción de anticuerpos).
13.5 RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO RETARDADO


La hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) es una reacción inflamatoria localizada que se induce por citoquinas secretadas por ciertas subpoblaciones de linfocitos TH (concretamente, de TH1) activados previamente por contacto con ciertos tipos de antígenos, y que se caracteriza por el reclutamiento al foco infeccioso de grandes cantidades de células inflamatorias, sobre todo de macrófagos.

Se llama retardada porque, al contrario que la inmediata, tarda 2 o 3 días en manifestarse.

La palabra hipersensibilidad alude en principio a efectos negativos sobre el propio hospedador, pero en muchos casos el efecto consiste en pequeños daños tisulares, siendo en general la respuesta beneficiosa, puesto que va encaminada a destruir a ciertos patógenos intracelulares.

 Fases de la hipersensibilidad de tipo retardado

En la respuesta hipersensible de tipo retardado podemos distinguir una fase inicial de sensibilización en la que se produce el contacto inicial con el estímulo antigénico, y que no presenta síntomas, y una fase efectora, dependiente de un contacto secundario con el antígeno, en la que se manifiestan tales síntomas y que es la tendente a eliminar al patógeno.

Sensibilización

La fase de sensibilización dura de una a dos semanas, tiempo durante el cual los linfocitos TH se activan y expanden clonalmente tras el reconocimiento del antígeno presentado por células presentadoras (APCs).

Al final de esta fase se tiene pues una población expandida de linfocitos T CD4+ de memoria, que recirculan constantemente.

 Fase efectora

Esta fase ocurre en tejido extralinfoide, y es la reacción de hipersensibilidad en sentido estricto, detectándose sus síntomas a las 24 horas del contacto secundario con el antígeno que provocó la sensibilización inicial, pero alcanza su apogeo a las 48-72 horas. En esta fase sale fibrinógeno al tejido, y se convierte en fibrina, que junto con la acumulación de linfocitos T y de macrófagos hace que el tejido se hinche y se vuelva duro (esto es la base de los síntomas de induración y edema) La podemos subdividir en tres etapas: desencadenamiento, inflamación y resolución.

En el desencadenamiento el linfocito T activado (que ahora denominaremos como TDTH), ante el contacto secundario con el antígeno presentado por una APC, secreta ciertas citoquinas, cuyas acciones dan paso a la reacción de inflamación.




La inflamación se produce cuando las citoquinas secretadas reclutan y activan a macrófagos y otras células inflamatorias hacia el sitio de infección, poniéndose en marcha una compleja serie de interacciones entre células inespecíficas del sistema inmunitario y citoquinas, con amplificación de la respuesta. Todo ello va encaminado a destruir al agente patógeno intracelular.

La resolución se produce porque los macrófagos activados aumentan su capacidad de eliminación del patógeno. Estos macrófagos son la principal célula efectora de la hipersensibilidad retardada, pudiendo representar el 90% de la población celular infiltrada.

Como se ve, esta respuesta tiene un claro valor adaptativo en la eliminación de ciertos parásitos intracelulares, pero cuando el estímulo es demasiado persistente, la DTH se vuelve destructiva para el hospedador.

 Este aspecto inmunopatológico se manifiesta en la llamada reacción granulomatosa: los macrófagos, con los parásitos sin eliminar en su interior, se adhieren unos a otros, adquiriendo morfologías epitelioides; posteriormente estas células epitelioides se pueden fusionar entre sí, generando células gigantes multinucleadas, que pueden llegar a desplazar al tejido normal, con lo que se forman nódulos o tubérculos, que pueden conducir a necrosis del tejido.


13.5.2 Interacción entre citoquinas y células en la DTH

En este epígrafe vamos a ampliar el aspecto molecular y celular de la respuesta de hipersensibilidad retardada, resaltando cómo las distintas citoquinas actúan sobre distintos tipos celulares, responsables de diversos aspectos de esta respuesta.

La IL-2 del linfocito TDTH funciona de modo autocrino, permitiendo la expansión clonal, con lo que aumenta el número de estas células, que siguen produciendo más citoquinas. Conforme avanza la respuesta, la IL-2 también ejerce un efecto paracrino, estimulando a otros clones de linfocitos TDTH.
La IL-3 y el GM-CSF inducen hematopoyesis del linaje granulocito-monocítico en la médula ósea. Obviamente ello acarrea que mayores cantidades de PMN y macrófagos puedan pasar al foco de infección.

El IFN-g el TNF-b de las células T, así como el TNF-a y la IL-1 de los macrófagos actúan sobre las células endotelilales vasculares cercanas al foco de infección, con los siguientes efectos:

- aumento de la expresión de moléculas de adhesión (ICAM, ELAM, VCAM);
- cambios de forma, tendentes a que las células endoteliales se separen entre sí, dejando paso para la extravasación de leucocitos;

- las células endoteliales estimuladas secretan IL-8 y otros factores quimiotácticos que atraen a monocitos circulantes (quimiocinas).


Las consecuencias son que los PMN neutrófilos (primeros leucocitos en llegar) y los monocitos circulantes se adhieren a las células endoteliales de las vénulas postcapilares, pasan por diapédesis y entran al tejido infectado. La entrada de los monocitos lleva consigo su diferenciación a macrófagos.
Los macrófagos son atraídos y activados en el foco de infección debido a la acción de IFN-g y del factor quimiotáctico y activador de los monocitos (MCAF). Otro factor secretado por TDTH, llamado MIF (inhibidor de la migración de macrófagos) evita que el macrófago "pase de largo" el foco infectivo, afinando su quimiotaxis.
Por lo tanto, los macrófagos van llegando en grandes cantidades al foco infeccioso, y se van activando (sobre todo por el interferón inmune), experimentando importantes cambios:
- aumentan su tamaño
- aumentan sus niveles de enzimas líticos en sus gránulos
- aumentan su capacidad fagocítica (por opsonización con IgG2a -en el ratón-)
- incrementan su efectividad matadora de microorganismos intracelulares
- funcionan mejor como células presentadoras de antígeno, debido a que es mayor el número de moléculas MHC de clase II en su membrana, porque secretan mayor cantidad de IL-1 y porque expresan más moléculas de adhesión como la B7 (coestimulatoria), ICAM-1 y LFA-3.
El que los macrófagos actúen mejor ahora como APC supone que activan a más linfocitos TDTH, con lo cual se cierra el ciclo, pero amplificado.
Este tipo de respuesta que se retroalimenta positivamente puede llegar a convertirse en un "arma de doble filo", ya que puede degenerar en una respuesta negativa para el hospedador, una vez que se traspasa un umbral. Sin embargo, su valor positivo se ponde de manifiesto en experimentos con ratones transgénicos noqueados (K.O.) que tienen inactivado el gen del IFN-g : son incapaces de matar a Mycobacterium bovis, una bacteria contra la que los ratones normales se defienden perfectamente.

Efectos de la hipersensibilidad retardada

El efecto positivo de la DTH es que tiende a eliminar ciertos patógenos intracelulares y antígenos de contacto:
Hongos intracelulares como Candida, Pneumocystis carinii, Histoplasma, Cryptococcus.
Protozoos como Leishmania.
Larvas de helmintos, como las de Schistosoma.
Virus.

La DTH desempeña un papel importante en la defensa contra estos agentes, ya que el macrófago activado destruye mejor al patógeno, y el contenido de sus gránulos, vertido a exterior, destruye células propias infectadas (en este último papel es importante la acción del TNF-b ).
Obviamente, se produce cierto daño tisular, pero éste suele estar autolimitado y puede ser reparado ulteriormente.

El papel positivo de la DTH se puede comprobar "por contraste" considerando aquellas enfermedades en las que precisamente este mecanismo está alterado: por ejemplo, en el SIDA, en el que existen bajos niveles de linfocitos T CD4+: ello acarrea que se pierda la facultad de montar una respuesta de hipersensibilidad retardada, por lo que los individuos afectados están sometidos a frecuentes y amenazadoras infecciones por Candida, Pneumocystis, Cryptococcus, o por bacterias patógenas e incluso oportunistas que no suelen causar tanta mortalidad en la población sana. De hecho, una de las maneras de seguir el curso del SIDA es evaluar periódicamente en laboratorio la capacidad de respuesta DTH con células de los pacientes.

Sin embargo, en ciertos casos la propia respuesta defensiva degenera en patológica: tal ocurre en la tuberculosis, en la que se pueden llegar a formar nódulos (tubérculos) en muchos tejidos (típicamente en los pulmones), que pueden terminar necrosándose (cavernas caseosas en pulmón).

En una situación de infección crónica por parásito intracelular (como en la tuberculosis) las citoquinas producidas en la DTH estimulan la proliferación de fibroblastos y la producción de colágeno, potenciándose los efectos por la acción de PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y de TGF-b del macrófago activado. Posteriormente emigran y proliferan células endoteliales (angiogénesis, es decir, formación de nuevos vasos sanguíneos). Se produce pues la sustitución del tejido normal por tejido fibroso (cicatrización) y formación de granuloma.

El producto final de la inmunidad celular simplemente es un  macrófago activado, presente en los tejidos y responsable de la fagocitosis y destrucción de los patógenos intracelulares.

 La activación de los macrófagos depende de forma decisiva de la colaboración del los linfocitos T4 sensibilizados productores de citokinas.

Los defectos en la inmunidad celular incluyen alteración del mecanismo de rechazo, descenso de las respuestas de hipersensibilidad, alteración de la citotoxicidad mediada por anticuerpos, y en casos determinados, anergia cutánea.

 Cualquier defecto del sistema de los linfocitos T o mononuclear -fagocítico puede predisponer a una serie de infecciones, sobre todo intracelulares.

 Se han demostrado estas alteraciones en pacientes con enfermedad de Hodgkin u otros linfomas y en aquellos sometidos a tratamiento inmunosupresor con azatioprina, ciclosporina, corticosteroides e irradiación

La alteración de la flora microbiana propia mediante tratamientos antibióticos de amplio espectro, sobre todo en instituciones cerradas, supone un factor importante de prodisposición a infecciones por organismos no habituales y, generalmente menos sensibles a los antibióticos.

La ruptura de los mecanismos de competición bacteriana como la destrucción de los microorganismos anaerobios del intestino y la selección de cepas resistentes a los antibióticos dan lugar a serios problemas con las infecciones hospitalarias.

Durante la hospitalización los pacientes van adquiriendo una nueva flora con gérmenes potencialmente patógenos que colonizan sobre todo el tracto gastrointestinal y pueden dar lugar a una traslocación bacteriana.

Los microorganismos que con mayor frecuencia producen infección en los enfermos con defectos de la inmunidad celular son intracelulares, y por tanto menos susceptibles a los anticuerpos y al complemento .

La mayoría de las veces su origen es endógeno o por gérmenes latentes



A su vez, según la Escuela Homotoxicológica de Reckeweg, el organismo se encuentra preparado para eliminar o neutralizar las homotoxinas mediante el llamado Sistema de la gran defensa que son los Sistemas y órganos coordinados armónicamente contra las homotoxinas.

Naturalmente , que debemos comprender que este sistema de defensas o Sistema Inmunológico funciona  y funcionará siempre en la forma que lo diseñó la naturaleza  independientemente  de la Escuela que enfrente el problema.




La visión antohomotóxica de Reckeweg  enfoca el problema de la Inmunidad en la siguiente forma :


El sistema de la Gran defensa, está conformado por las siguientes estructuras.

S. Retículo-histiocitario,
Mecanismo Neuro-endocrino,
Reflejos nerviosos,
Detoxicación hepática,
Detoxicación del tejido Conectivo.

El Sistema mononuclear-fagocítico ( -SMF-) Está encargado de realizar las siguientes funciones :
Defensa humoral.
formación de anticuerpos
fagocitosis

Se trata de un grupo de células dispersas localizadas en los diferentes compartimentos orgánicos con una importante actividad fagocitaria cuyo fin principal es la  protección tisular específica contra factores homotóxicos.

Son células provenientes de la médula ósea, localizadas tanto intravascular, como en el espacio extracelular de los diferentes terrenos tisulares.

- A nivel sanguíneo como monocitos.
- A nivel tisular como macrófagos en los diferentes tejidos.

Componen el Sistema Mononuclear Fagocítico:
-Tejido mieloide
-Tejido linfoide
-Histiocitos del tejido conjuntivo
-Células de Kupffer
-Células de la microglía
-Macrófagos alveolares, etc.

Son Acciones del Sistema Mononuclear Fagocítico:

Destrucción de partículas extrañas.
Colabora en la formación de anticuerpos mediante la preparación y presentación de antígenos. Esta acción del SMF produce una estrecha relación con el sistema específico de defensa.
Síntesis y liberación de sustancias biologicamente activas tales como :
Sistema del Complemento,
enzimas lisosómicas,
prostaglandinas,
interferon, etc.

Esta forma de defensa humoral, intenta la eliminación de los factores homotóxicos mediante la inflamación y bajo en control neuro-endocrino,

La adenohipófisis es estimulada para la liberación de mediadores químicos responsables de la respuesta inflamatoria defensiva por diferentes vías :

humoral
Aquí el estímulo llega procedente de la sangre
Vegetativa o periférica

En ésta las toxinas de diferente naturaleza, localizadas en el terreno extracelular, estimulan los terminales nerviosos libres del sistema nervioso central, enviando su información hacia los niveles superiores del cerebro

homotoxinas
Son el factor responsable de la respuesta inflamatoria, sin importar su naturaleza química, es principalmente el nivel cuantitativo homotóxico lo que determinará de acuerdo a la ley de Arnd-schultz el nivel de respuesta defensiva.

Cambio global vegetativo según Hoff.

Fase Simpaticotónica y Fase Vagotónica las que determinan condiciones químico metabólicas específicas.
Los polos vegetativos controlan :

Minerales,
pH,
Hemograma
Temperatura,
Metabolismo,
Glicemia.

Durante la Fase Simpaticotónica ocurren las siguientes costantes biológicas :

Aumenta la Glicemia,
Aumenta la Temeratura,
Aumenta el metabolismo,
Tendencia mieloide,
Acidosis,
Predomina el Calcio (calcemia)

Por el otro lado, durante la Fase Parasimpaticotónica, los cambios son opuestos.

    Baja la Glicemia,
    Baja el Metabolismo
    Baja la Temperatura,
    Tendencia linfoide,
    Alcalinidad,
    Predomina el Potasio.

Las investigaciones con respecto a las Polaridades vegetativas de Hoff, culminan en las investigaciones de última data que explican la integración total (holística) del organismo en la llamada Psico-neuro-inmuno-endocrinología.

Esta área esta formada por :
Corteza- Psique,Diencefalo, Epífisis, Hipófisis, Gónadas,Timo, Suprarrenales,

Ya previamente el famoso fisiólogo Austríaco, Hans Selye, muy conocido por sus trabajos sobre el stress, había hablado del llamado "Síndrome de adaptación global".

Él explica y demuestra la Regulación neuroendocrina que se presenta en los casos de stress o peligro biológico a través de :

Hipófisis
Suprarrenal

Reflejos Nerviosos

Esta importante forma de Defensa neural regulatoria, permite respuestas rápidas mediante :

Síndromes de exitación
Síndrome de irritación.

Son debidos a la reacción de los terminales neviosos al contacto con homotoxinas.

Esto lleva a la liberación de los mediadores químicos acetilcolina y noradrenalina

Síndrome de exitación :

En él se produce la modificación de  las siguientesconstantes biológicas :

presión sanguínea
calibres vascular
tono muscular
funciones celulares



Podemos visualizar que entre la visión clásica sobre el funcionamiento de la Inmunidad y la visión de Reckeweg existen puntos comunes y otros disímiles, pero ambos concuerdan el existencia de un problema extracelular y otro intracelular y para ello desarrollan sus respectivos medicamentos.

En Medicina Biológica utilizamos el criterio de la Homotoxicología por considerarlo mas adecuado.